古代有一個「何不食肉糜」的故事。

晉朝有一年發生饑荒，百姓沒有糧食吃，只有吃草根和樹皮，許多百姓因此活活餓死。皇宮中的晉惠帝聽到奏報，大為不解：沒米飯吃，為什麼不吃肉粥呢（「何不食肉糜」）？

有人對於晚期癌症的治療，也有不現實的想法，以為只有獲得治癒，才有意義。但是，治癒晚期癌症的藥物，就像晉朝饑民的肉糜，是非常罕見的。通過治療延長晚期患者的生命，才是現實，而通過治療把癌症變為慢性病，則是可以期望的。

這一期MORE Health提供的會診病例，講述的是一個淋巴瘤患者與癌抗爭3年多之後所面臨的挑戰。

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2015年，42歲的七哥被診斷出1級濾泡淋巴瘤。級別越高，說明癌細胞越多。

七哥的癌細胞不算太多，但是因為累及骨髓，病理期被鑑定為IV期。在骨髓活檢中，發現惡性成熟B細胞占比達18%。

濾泡淋巴瘤屬於非霍奇金淋巴瘤，在西方國家的非霍奇金淋巴瘤中，濾泡淋巴瘤所占比例比較高，可達25%，但是在中國，目前報道的比例比較低，只有3% ～ 6% [1]。

從這個比例推算，中國每年的濾泡淋巴瘤新發病例，大約有5000例。

在診斷結果出來半年之後，七哥開始了化療，使用的是R－CHOP方案：

R =利妥昔單抗 (Rituximab)，美羅華

C =環磷醯胺 （Cyclophosphamide）

H =鹽酸多柔比星（Hydroxydaunomycin）

O =長春新鹼硫酸鹽（Oncovin）

P =強的松 (Prednison)

在第三個療程中，治療方案中加入了沙利度胺，但效果欠佳，後續5個療程改用了R－CHOP＋來那度胺。

2016年12月，在發現病症一年多以後，七哥經過治療獲得了完全緩解！作為維持治療，七哥繼續接受了3個周期的來那度胺。

但是，2017年5月，七哥左腹股溝出現淋巴結，病情可能復發了。

2018年3月，PET掃描結果顯示，膈肌上方和下方有廣泛的疾病。左腹股溝淋巴結的活檢結果為2級濾泡性淋巴瘤。所幸，骨髓活檢為陰性。

2018年4月，七哥開始了2個周期的R-CEOP方案治療（美羅華、環磷醯胺、表柔比星、長春新鹼、強的松）。PET檢查顯示病情穩定。

但是在5月底，病情疑似進展，治療方案改為脂質體紫杉醇聯合阿黴素（力樸素+多美素），進行了2個周期的治療。

2018年7月，PET掃描發現病灶數量增大，部分尺寸和代謝增加，病情進展明確。治療方案改為R-ICE＋阿帕替尼（美羅華、異環磷醯胺、卡鉑、依託泊苷、阿帕替尼），進行一個療程的治療。

7月底，在採集完幹細胞之後，使用R-ICE+依魯替尼方案治療一個療程 （美羅華、異環磷醯胺、卡鉑、依託泊苷、依魯替尼）。檢查發現病灶大小有所縮小，病情穩定。

隨後，治療改為環磷醯胺、克拉屈濱和PD-1單抗K藥聯合治療，2個療程之後，發現部分緩解。七哥繼續完成了總共6個療程的治療。

但是，在2019年3月，PET / CT影像檢查發現，病灶較前增多、增大，代謝活躍程度較前升高，考慮病情進展。腹股溝淋巴結活檢顯示為濾泡淋巴瘤（3A級，化療難治性）。

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為了尋求國外醫生的治療建議，七哥通過MORE Health (愛醫傳遞)，找到了美國哈佛大學醫學院血液腫瘤專家Ann S. LaCasce博士。

針對七哥的病歷及已經進行的治療情況，LaCasce博士認為目前的治療的選擇有兩種：1. 異體幹細胞移植； 2. 臨床試驗嘗試新的治療方案。

七哥之前已經採集了幹細胞，應該是在做自體幹細胞移植的準備，但是要獲得很好的效果，需要在移植前病情獲得完全緩解。由於七哥的疾病對激進的化療和烷化劑沒有反應，如果再增加化療，如苯達莫司汀或阿糖胞苷治療方案，也不太可能達到自體移植所需要的完全緩解。

從目前的治療選擇來看，同種異體移植將是達到持久反應的唯一選擇。但是，這需要在移植前把疾病負荷降到最低，最好是達到完全緩解。可以考慮使用放射免疫療法（Zevalin）來減輕疾病。

在臨床試驗方面，目前有CAR-T免疫細胞，用於治療惰性淋巴瘤。鑒於七哥對化療反應不佳，這是一個很有吸引力的方案。其他的選擇包括新型雙特異性抗體（CD20xCD3）及新型抗體藥物偶聯物。

此外，美國FDA已經批准了三種PI3K抑制劑，用於治療復發/難治性惰性淋巴瘤。這三種藥物是：艾代拉利司 (Idelalisib)，copanlisib和duvelisib。

Idealisib和duvelisib是口服藥物，有血細胞減少症，感染和腹瀉的風險。Copanlisib是靜脈注射藥，可引起高血糖和高血壓。如果患者使用這些治療後出現緩解，治療效果維持時間（中位數）為一年。

這些PI3K抑制劑的治療，也可作為異體移植前的過度治療。

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LaCasce博士的建議，首先是以文字版的形式提供給七哥的。

對於異體移植，七哥有很多擔憂，覺得不是自己的選項。

在提供書面建議後幾天，LaCasce博士又通過視頻，對七哥的一些具體疑問進行了解答。

問題1：是否還要化療？

目前不適合做化療，因為阿糖胞苷為基礎的化療方案或苯達莫司汀都看來是無效的。

問題2：具體推薦什麼樣的治療方案

可嘗試在美國或其他地方參加CAR-T臨床試驗。目前尚未有很大規模的臨床結果，但從早期臨床試驗的結果來看，治療效果都很好[2, 3]。

比如賓夕法尼亞大學卡爾•朱恩教授主持的CAR-T臨床試驗中，對14個難治／復發濾泡淋巴瘤患者進行治療，10個患者出現了完全緩解，完全緩解率達到71%！而且兩年多的隨訪結果發現，在獲得療效的患者中，89%的人能夠保持療效 [3]。

在KITE公司的臨床試驗里，有20個原發縱隔大B細胞淋巴瘤或者轉化型的濾泡性淋巴瘤患者，接受了axi-celCAR-T治療，客觀緩解率達到83%，其中完全緩解是71%[2]。

對於之前已經經過多輪治療的患者來說，達到這樣的治療效果，是非常不錯滴。

由於患者年輕，身體狀況良好，可以推薦進行異體幹細胞移植，在移植前用PI3K抑制劑進行治療，如Idelalisib，Duvelisib，Copanlisib。這三個藥物毒副作用不同，機制相似，在化療難治性濾泡淋巴瘤患者中，50%的患者在治療後有持續效果。如果患者在異體移植治療之前出現明顯腫瘤負荷增大，考慮放射免疫治療(Zevalin)減小腫瘤。

問題3: 如果進行CAR-T治療，要注意什麼？

七哥雖然病灶廣泛，但根據影像評估來看，腫塊尺寸不算特別大。CAR-T臨床實驗前若出現腫瘤負荷增大或其他臨床症狀，可使用PI3K抑制劑。

Dr. LaCasce 有個患者使用Idelalisib後，再用CAR-T治療，獲得了完全緩解，只是之後疾病又進展了。

CAR-T治療後若再出現進展，可使用PI3K激酶抑制劑 / 放射免疫治療 Zevalin，然後異體幹細胞移植。

問題4: CAR-T可不可以聯合放療？

七哥目前的病灶廣泛，不管是CAR-T之前還是之後使用放療，會讓患者出現明顯的血細胞減少，而且目前也沒有看到把CART 和放療配伍的臨床報道，不推薦這樣聯用。

問題5: CAR-T可不可以聯合K藥？

K藥單獨用於濾泡淋巴瘤的證據不夠強，客觀緩解率很低。

有報道是在侵襲性很強的淋巴瘤中使用CAR-T+ K藥，但具體是原發灶在縱膈或EBV引起的濾泡淋巴瘤。一般來說，這種聯用手段獲益不清楚，而且需要擔心聯用後的毒性，因此目前不推薦使用。

問題6: 若無法參與CAR-T臨床試驗怎麼辦？

患者目前的疾病不是高度增生，或者病理類型發生了改變，因此仍有機會嘗試標準治療及新的臨床治療。

可以考慮CD20/CD3+雙特異抗體或抗體偶聯藥物的臨床試驗。

美國的Regeneron公司的REGN1979，是抗CD20/CD3雙特異抗體，在I期臨床試驗中，對10個難治／復發濾泡淋巴瘤患者進行治療，100%獲得緩解，其中8個患者獲得了完全緩解[2]。

雖然CD20/CD3雙特異抗體治療會出現細胞因子釋放綜合徵，但不會出現神經毒性。

問題7: 如果選擇臨床試驗，是要先做CAR-T還是CD20/CD3雙特異抗體治療？

相比之下，CAR-T治療後隨訪的時間更長，治療效果得到了時間的考驗，因此推薦優先考慮CAR-T。

CAR-T之後，如果再進行CD20/CD3雙特異抗體治療，可能會讓T細胞的表面分子間出現相互作用，影響藥物活性。

在選擇臨床試驗患者的時候，這兩個臨床試驗是互相排除的，即之前接受CAR-T的患者將無法被納入雙特異抗體臨床試驗，而先前接受過雙特異抗體治療的患者，則無法被納入CAR-T試驗。

所以，這兩個臨床試驗，基本只能選取一個參加。

但是，最終能參加哪個試驗，還是要根據患者想在哪個國家接受臨床試驗，以及是否能被納入試驗來決定。

LaCasce博士所在的美國丹娜法伯癌症中心，目前有一項Kite製藥資助的針對濾泡淋巴瘤的臨床試驗，但需要去看一下是否還有名額，以及患者是否能滿足納入標準。

視頻會診總結：

1.推薦CAR-T臨床試驗：若試驗前出現腫瘤負荷增大或其他臨床症狀，先使用PI3K抑制劑 (Idelalisib / Copanlisib / Duvelisib)，然後在進行CAR-T治療。若CAR-T治療後再出現復發，可使用PI3K抑制劑或放射免疫治療Zevalin，然後再異體幹細胞移植。

2.推薦異體幹細胞移植：若試驗前出現腫瘤負荷增大或其他臨床症狀，先使用放射免疫治療Zevalin，再進行異體幹細胞移植。

3.若上述兩條無法進行：可以考慮CD20/CD3雙特異抗體或抗體偶聯藥物的臨床試驗。

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在會診之後，七哥決定先不考慮異體移植，但是在積極尋找參加CAR-T臨床試驗的機會。

從最初診斷出病情算起，七哥已經與癌共舞了三年多，期間有過完全緩解，也有復發，幾乎用過了所有能用的化療方法，也用過了靶向治療藥物美羅華、免疫治療藥物K藥。

雖然目前病情復發了，但是七哥治療的道路並不是越走越窄。只要生命還在延長，就有機會試驗更多的新藥、新的治療。

除了上述的臨床試驗，七哥也還有其他更多的機會。

比如說，有一個K藥聯合美羅華對復發性濾泡淋巴瘤治療的臨床試驗，完全緩解緩解率達到50%，遠遠高於單獨使用K藥或者美羅華的效果 [4]。七哥的病理檢查發現PD-L1表達超過10%，屬於高表達，應該對K藥比較敏感，之前K藥聯合化療，也獲得了部分緩解，只是緩解並不持久。七哥使用過美羅華聯合化療，獲得過半年的完全緩解，但是，七哥尚未嘗試過同時進行K藥和美羅華聯合治療。

又比如說，七哥的基因檢查，發現BCL2有突變。目前的研究發現，BCL2基因的突變跟濾泡淋巴瘤的惡性演變有關[5]。現在已經有針對BCL2的靶向藥物venetoclax，正在進行相關的臨床研究，雖然從目前的結果看，單獨使用venetoclax不見得會有驚艷的結果，但是如果聯合用藥，有可能會在一些患者中取得不錯的效果。

所以，只要堅持，就會有更多的機會。

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濾泡淋巴瘤是一個不常見的疾病，大多數讀者可能從來都沒有聽說過這個疾病。

沒有聽說過這個疾病，還能一路讀到這裡，有一個原因，可能是要給七哥打call，希望七哥能夠堅持，希望可以看到奇蹟出現。

但我想很多讀者會有這樣一個問題：什麼原因會導致濾泡淋巴瘤？

對這個問題，目前沒有一個肯定的答覆。

但是，有研究表明，維生素D缺乏，跟濾泡淋巴瘤的高發有相關性[6]。

對於已經診斷出來的患者，如果維生素D缺乏，治療效果會普遍不好，也容易復發[7, 8]。

靶向抗體藥美羅華對抗癌細胞，需要人體內的NK免疫細胞提供火力支援。最新的研究發現，如果血液中的維生素D濃度太低，NK細胞的活性就會不夠[9]。

所以，對於絕大多數人來說，這輩子不會遇到濾泡淋巴瘤，但是不妨礙把體內的維生素D配齊。

怎麼配齊呢？首選其實不是吃保健品，而是讓皮膚每天能夠獲得足夠的陽光照射（15-30分鐘）。

有了陽光，皮膚里的細胞就可以合成維生素D。

免費的陽光，其實最珍貴。

希望七哥治療的道路，也充滿陽光。

參考文獻：

1. Yang, Q.-P., et al., Subtype distribution of lymphomas inSouthwest China: Analysis of 6,382 cases using WHO classification in a singleinstitution. Diagnostic Pathology, 2011. 6(1): p. 77.

2. Neelapu,S.S., et al., Axicabtagene Ciloleucel CART-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med, 2017. 377(26): p. 2531-2544.

3. Schuster,S.J., et al., Chimeric Antigen Receptor TCells in Refractory B-Cell Lymphomas. N Engl J Med, 2017. 377(26): p. 2545-2554.

4. Nastoupil,L.J., et al., HIGH RESPONSE RATES WITHPEMBROLIZUMAB IN COMBINATION WITH RITUXIMAB IN PATIENTS WITH RELAPSEDFOLLICULAR LYMPHOMA: INTERIM RESULTS OF AN ON OPEN‐LABEL, PHASE II STUDY. Hematological Oncology, 2017. 35: p. 120-121.

5. Correia,C., et al., BCL2 mutations are associatedwith increased risk of transformation and shortened survival in follicularlymphoma. Blood, 2015. 125(4):p. 658-67.

6. Polesel,J., et al., Linoleic acid, vitamin D andother nutrient intakes in the risk of non-Hodgkin lymphoma: an Italiancase-control study. Ann Oncol, 2006. 17(4):p. 713-8.

7. Kelly,J.L., et al., Low Serum Vitamin D LevelsAre Associated With Inferior Survival in Follicular Lymphoma: A ProspectiveEvaluation in SWOG and LYSA Studies. J Clin Oncol, 2015. 33(13): p. 1482-90.

8. Tracy,S.I., et al., Vitamin D insufficiency isassociated with an increased risk of early clinical failure in follicularlymphoma. Blood Cancer J, 2017. 7(8):p. e595.

9. Neumann,F., et al., Determination of optimumvitamin D3 levels for NK cell-mediated rituximab- and obinutuzumab-dependentcellular cytotoxicity. Cancer Immunol Immunother, 2018. 67(11): p. 1709-1718.

（作者：張洪濤，筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。為保護隱私，本文患者名使用了馬甲。本文純屬科普，若有具體病情，請找靠譜的醫生診斷。如果需要諮詢MORE Health 愛醫傳遞，請直接聯繫微信：F_MM95）返回搜狐，查看更多

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