當城池陷入敵人重重包圍面臨絕境時，那些「文明」的戰爭法則通常就會被拋在腦後，最大限度地挽救己方生命和自由才是第一位的。1763年春天，北美印第安人不堪西方殖民者的壓迫統治，在底特律地區發動了龐蒂亞克起義。起義軍圍睏了皮特堡，燒毀了外圍的房屋，迫使城外的歐洲移民只能逃進城堡避難。

由於大量城外居民進城，導致城內軍民擁擠不堪，公共衛生狀況急劇下降，天花等各種傳染病開始蔓延開來。不過歐洲人對這些肆虐舊大陸幾百年的疾病有一定的耐受力，在採取預防措施方面也有多年經驗，因此這些傳染病尚不至於帶來滅頂之災。

1763年6月，兩名印第安部落酋長進入皮特堡，勸說英國守軍放棄抵抗投降。英國人先是表示拒絕，但當印第安人準備離開時，他們假意表示友好，贈送了他們兩條天花病人蓋過的毯子。這一毒計不知道是誰先發明的，但事實上在當時這已經是一種比較普遍的做法。

很快，皮特堡周邊的俄亥俄山谷突現天花大爆發，對這種瘟疫幾乎沒有任何抵抗能力的印第安人半數染病死亡，還有很多人在絕望中自殺或者倉皇逃離家園。

在歐洲殖民者登陸新大陸早期，整個美洲大約有5000萬以上的原住民。那時候歐洲移民數量較少，和印第安部落打交道的機會也相對少一些，因此天花和其它傳染病尚不至於大規模擴散。但隨著歐洲移民人口不斷增加，地盤迅速擴張，他們與當地印第安人的戰爭和貿易機會也大大增加，於是各種可怕的瘟疫就迅速在當地土著人中傳播開來。

歐洲新移民登陸美洲大陸後300年間，美洲原住民的數量大幅下降到不足最初人口數的10%。雖然也有很多印第安人死於殖民者的屠戮，以及他們對當地生態環境的破壞，但歐洲人帶去的瘟疫才是首要至死原因。儘管歐洲人最初曾採用贈送毯子等生活用品的毒計，故意傳播天花等烈性傳染病坑害印第安人，但後期隨著美洲社會的發展，這些疾病的大流行其實也並非他們故意所為。特別是18世紀末期開始推廣牛痘接種後，歐洲移民對天花普遍具備了更強的免疫力，而印第安人則在一次又一次的瘟疫大爆發中大量痛苦地死去。

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