公元1658年，鄭成功率領13萬軍隊從上海進入長江，最終兵臨南京城下。此時鄭成功完全有機會光復這座明帝國的南都，此舉若成將極大地鼓舞西南堅持抗清的軍民。但是這場聲勢浩大的北伐最終失敗，此戰以後鄭成功再也無力對清朝發起大規模的進攻，那究竟是什麼讓他功敗垂成？
一、清軍主力調往西南，鄭成功趁機揮師北進
公元1658年是南明永曆皇帝登基的第12個年頭，清軍已經入主中原14年了，但西南方的抗清活動仍在繼續。兩年前，南明王朝的一員大將孫可望投降了清廷，並將南明軍隊的虛實和盤托出，這下子清軍可以放心的南下了。1657年四月，清軍從湖南、廣西、四川三個方向夾攻南明政權的最後屏障貴州地區，到了這年冬天，貴州地區全部被清軍占領。清廷的西平王吳三桂率領著他山海關的原班人馬進入了南明王朝最後的根據地雲南，南明名將李定國為了保證永曆皇帝的安全，率領兵力遠遠低於對手的明軍向吳三桂發起了進攻。此戰大勝，殲滅清軍1萬多人，暫時遏制了清軍的進攻，但是明軍的損失也不小，精銳的四營軍隊消耗過半。此時南明王朝僅剩下雲南西南的一些地區，西南方局勢十萬火急。
身在東南的明朝忠臣張煌言心急如焚，眼看南明王朝即將滅絕，他不止一次請求手握重兵的鄭成功在東南發動攻勢，策應西南戰場。而鄭成功首先考慮的是自己在東南地區的利益，其次才是南明的安危。永曆皇帝為李定國封王，卻沒有他的份，這樣鄭成功心中十分的不悅。在清軍進攻西南地區時，鄭成功一直以觀眾的態度坐看它的成敗。清軍為了一舉滅掉南明最後一個政權，不斷的向西南調兵，這造成了東南地區的兵力空虛。熟知兵法的鄭成功知道機會來了，於是在張煌言又一次請求之下，鄭成功就坡下驢欣然同意。並且告訴張煌言咱們要玩就玩把大的，他準備一鼓作氣收復南京。
二、克服萬難兵臨南京城下
這年8月，鄭成功率領13萬明軍從海陸在上海附近登陸，清軍地方官員火速向北京求救，在奏摺中急迫的說明軍戰船千艘，連營40多里，此次行動絕非以往的小打小鬧。鄭成功的艦隊準備從吳淞口進入長江，一舉收復南京。但是天有不測風雲，陡然之間，長江之上狂風大作，大雨如注，巨浪滔天，明軍許多戰船傾覆，鄭成功的六位妃子和三個兒子被捲入江中淹死（出征帶家眷，本身就是大忌）。再休整了幾個月以後，鄭成功捲土重來，再次包圍南京。
此次鄭成功的軍隊從上到下都瀰漫著驕傲的氣氛，認為此戰必勝，鄭成功甚至準備好了祭拜南京明孝陵的祭服。鄭成功為什麼一定要攻下南京呢？首先江南地區是全國賦稅的主要來源，而南京又是江南地區的中心，攻下南京可以掐斷清廷一大部分的經濟來源。第二江南各地反清的潛在勢力還非常強大，一旦攻克南京，這些勢力會聞風而動，到時江南又是明朝的天下。
鄭成功的此次行動使整個清廷措手不及，為了救援南京，清廷命令河南、山東、江西、等地的清軍火速集結南下，但這仍然兵力有限，遠在北京的順治皇帝甚至要御駕親征，可見此次行動對清廷的刺激有多大。可惜這時的鄭成功相信了南京城中清朝官員的鬼話，「他們會在某日開城投降等等」，但其實南京城中的那幫官員是在用緩兵之計等待援軍。
三、最後功敗垂成，此後再也無力發起大規模進攻
鄭成功包圍了南京一個多月卻無計可施，最後鄭成功發現他的軍隊竟然在江中捕魚，可見軍心懈怠的何等程度。為了防止清軍偷襲，鄭成功連夜命令部隊轉移，在第二天與清軍決戰。這裡有兩點值得分析：第一連夜行軍，士兵一定會十分的疲憊；第二改變作戰環境，部隊不大可能熟悉地形，不利於部隊鋪開。果不其然，在第二天的決戰中，鄭成功大敗，多名大將或戰死或被俘，士兵折損不計其數，最後鄭成功在絕望中撤退。
鄭成功此次北伐失敗除了驕傲輕敵的原因以外，民心的喪失也是很大一部分原因。其軍隊瀰漫著濃厚的海島遺風，雖然鄭成功曾經下令不准部隊搶掠江南各地，但是對江北地區沒有限制。所以在長江兩岸完全是兩種景象，江南地區秋毫無犯，江南之人歡欣鼓舞迎接王師；而江北地區可遭了殃，江北之人卻對這支王師十分痛恨，有人向清軍報告了鄭成功部隊的駐防情況。經過此次失敗的鄭成功再也無力北上進攻，為了更好的與清軍周旋，他選擇了南下進攻台灣。