1856年，太平天國「天京事變」發生後，翼王石達開因受猜忌帶領大軍在1857年負氣出走，脫離天王指揮。自天京事變及翼王出走後，洪秀全雖然掌握了朝政大權，太平天國卻開始走向下坡。

失去了左膀右臂的洪秀全，在無奈之下開始重用陳玉成、李秀成等後起良將，並自兼軍師，又採取減賦和加強宗教宣傳等措施，渡過難關。但不久，清軍開始進迫天京，在陳玉成和李秀成等人支撐下，太平軍在數年間阻止了清軍的很多攻勢。

1859年（咸豐九年），洪秀全的族弟洪仁玕抵達天京，洪秀全大喜，封仁玕為軍師、干王，總理天國朝政。由於洪仁玕無功而封王，洪秀全怕其他人不服，再次封異姓為王。後來洪秀全分散諸王權力，開始濫封王爵。

就在太平天國政權陷於內憂外患之際，1861年（咸豐十一年）間，英國海軍侵華艦隊司令何伯與英帝國駐廣州領事巴夏禮來到天京，向洪秀全提出以「事成後平分中國」為條件，由英國軍隊協助太平天國打敗清朝。洪秀全聽後，斷然拒絕了英國人的建議。在維護領土完整和主權方面，表明了明確的態度和堅定立場。

（英國駐廣州領事巴夏禮）

心懷叵測的英國人見無法從太平天國那裡獲得利益，便轉而去支持清朝。清朝皇族權貴為鎮壓太平軍，於是使用各種卑鄙手段勾結洋人，出賣國家利益。

1862年（咸豐十二年），陳玉成英勇就義後，曾國荃率湘軍進逼雨花台圍困南京城，形勢急轉直下，天京附近據點逐一陷落。此時的洪秀全早無了起義當初的鬥志，不僅思想保守，還深陷宗教迷信。忠王李秀成知道天京難以久守，建議洪秀全放棄天京，轉戰中原，被洪秀全否定。

（天京保衛戰）

但面對壓境強敵，洪秀全沒有採取適當的對策，卻向將士宣稱將有天兵下凡，驅走清兵。

此後不久，太平天國的蘇、浙基地均被湘軍和淮軍攻克，南京城外營壘亦盡陷敵手。洪秀全其時已患重病，他再次拒絕了李秀成的棄城出走建議，期望上帝能降奇蹟賜福於太平天國從而戰勝清軍。但隨著天京的城防形如危卵，洪秀全的幻想終告破碎。

1864年6月1日（同治三年四月）洪秀全病故。太平天國首都天京被清軍攻入，清朝歷史上規模最大、歷時時間最長的農民起義運動，在中外勢力共同鎮壓下，最後以失敗而告終。

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